Abstract

Cardiovascular diseases have a great economic and personal impact in the industrialized world and their incidence is not expected to decrease in the near future. Chronic heart failure (CHF) is the fastest growing subclass of terminal cardiovascular disease. CHF is usually preceded by loss of adequate cardiac function and subsequent pathological remodeling, for example, due to myocardial infarction, hypertension or valvular heart disease. Despite current medical interventions, the prognosis in CHF remains grim. Research into factors governing cardiac function is needed to uncover potential targets for the development of novel medical interventions in prevention and treatment of CHF. The focus of this thesis is the investigation of the roles of the circulating factors apelin and apela in regulating the function of the adult heart. Furthermore, the studies uncover a role for the activin receptor 2 B (ACVR2B) in regulation of cardiomyocyte metabolism The research was carried out using state-of-the-art cell culture methods as well as in vivo and ex vivo animal models. The main findings of this thesis were: (I) The novel apelin receptor ligand apela is not exclusively an embryonic regulator of cardiac function, and is in fact a potent regulator of cardiac contractile function and a coronary artery vasodilator. (II) In the absence of apelin, the heart is unable to undergo physiological adaptation during exercise induced physiological stress. Furthermore, exercise in the absence of apelin leads to an aged skeletal muscle phenotype. (III) Lastly, we found that the activation of ACVR2B by its ligand myostatin aggravates ischemia-reperfusion injury and that pre-ischemic blockade of ACVR2B signaling by pharmacological ligand capture induces cardioprotective ischemic preconditioning. This study provides novel insights into the functions of apela and apelin in the adult organism and highlights them as potential targets for treatment of heart failure and the related sarcopenia. Furthermore, inhibition of ACVR2B mediated myostatin signaling may function as a means of pharmacologically inducing ischemic preconditioning.

Tiivistelmä

Sydän- ja verisuonisairaudet aiheuttavat kehittyneissä maissa huomattavaa taloudellista ja henkilökohtaista taakkaa, eikä niiden ilmaantuvuuden oleteta laskevan lähitulevaisuudessa. Krooninen sydämen vajaatoiminta on nopeiten kasvava kuolemaan johtavien sydän- ja verisuonisairauksien alaluokka. Sydämen vajaatoiminta saa alkunsa esimerkiksi sydänkohtauksesta, kohonneesta verenpaineesta tai läppäviasta johtuvasta sydämen toiminnan vajavuudesta, joka käynnistää patologisen uudelleenmuovautuvuusprosessin. Nykyisistä hoitomenetelmistä riippumatta sydämen vajaatoiminnan ennuste on huono. Sydämen toimintaa säätelevien tekijöiden tutkimuksella pyritään löytämään kohteita sydämen vajaatoimintaa hoitavien ja estävien lääkkeiden kehitykseen. Tässä väitöstyössä tutkittiin verenkierrollisia säätelytekijöitä, apeliinia ja apelaa, aikuisen sydämen toiminnan säätelyssä. Lisäksi työssä löydettiin rooli tyypin 2 B aktiviinireseptorille (ACVR2B) sydänlihassolun aineenvaihdunnan säätelijänä. Tutkimuksissa käytettiin soluviljelymalleja sekä ex vivo- ja in vivo-eläinkokeita. Päälöydökset olivat: (I) Apelin-reseptorin ligandi apela ei ole ainoastaan sikiönkehityksen aikainen säätelytekijä, vaan myös voimakas aikuisen sydämen iskutilavuuden lisääjä ja sepelvaltimoiden verenkierron tehostaja. (II) Apelinin puutteessa sydän ei kykene fysiologiseen koon kasvuun liikunnan aiheuttaman fyysisen rasituksen yhteydessä. Lisäksi liikuntarasitus apelinin puutteessa johtaa luurankolihasten ikääntyneeseen ilmiasuun. (III) Myostatiinin aiheuttama ACVR2B-reseptorin aktivoituminen pahentaa iskemia-reperfuusiovauriota ja iskemiaa edeltävä ACVR2B-reseptorin estäminen saa aikaan sydäntä suojelevan iskeemisen esialtistuksen kaltaisen vaikutuksen. Tämä väitöskirja tuo uutta tietoa apelan ja apelinin toiminnasta ja potentiaalista kohteina sydämen vajaatoiminnan ja siihen liittyvän lihasheikkouden lääkehoitojen kehitykselle. Lisäksi myostatiinin aikaansaaman ACVR2B-reseptorin signaloinnin estäminen voi potentiaalisesti toimia lääkkeellisenä keinona aikaansaada sydäntä iskemialta suojaava esikäsittelyvaikutus.